Nguyên tắc điều trị MDR-TB và XDR-TB là giống hệt nhau. Các loại thuốc hàng hai gây độc cho cơ thể và có thể gây ra một loạt tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm viêm gan, trầm cảm, ảo giác và điếc.[12] Bệnh nhân thường phải nhập viện trong thời gian dài và bị cách ly. Ngoài ra, thuốc hàng hai cực kỳ đắt so với chi phí thuốc điều trị lao hàng đầu.

XDR-TB có mối liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn nhiều so với MDR-TB, do có ít lựa chọn điều trị hiệu quả.[13] Một nghiên cứu năm 2008 ở vùng Tomsk của Nga, đã báo cáo rằng 14 trong số 29 (48,3%) bệnh nhân mắc lao siêu kháng thuốc đã hoàn thành điều trị.[14] Năm 2018, WHO đã báo cáo rằng tỷ lệ điều trị thành công đối với XDR-TB là 34% (nghiên cứu thuần tập năm 2015), so với 55% đối với MDR/RR-TB (nghiên cứu thuần tập năm 2015), 77% đối với bệnh lao liên quan đến HIV (nghiên cứu thuần tập năm 2016), và 82% đối với bệnh lao nhạy cảm thuốc (nghiên cứu thuần tập năm 2016).[15]

Một phân tích tổng quan năm 2018 trên 12.030 bệnh nhân từ 25 quốc gia trong 50 nghiên cứu đã chứng minh rằng thành công điều trị tăng lên và tỷ lệ tử vong giảm khi điều trị phối hợp bedaquiline, fluoroquinolone thế hệ sau và linezolid.[16][17] Một phác đồ điều trị XDR-TB được gọi là Nix-TB: kết hợp pretomanid, bedaquiline và linezolid,[18] đã cho kết quả đầy hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu.[19]